Paulo Hoff fala sobre as dificuldades para aprovação de pesquisas clínicas
Setor 29/10/2015

Paulo Hoff fala sobre as dificuldades para aprovação de pesquisas clínicas

O futuro da “droga milagrosa” da USP e de seus usuários
Os pacientes terão acompanhamento e suporte? Em entrevista exclusiva, o oncologista Paulo Hoff dá alguns caminhos sobre o que melhor pode ser feito daqui para a frente
Mônica Tarantino
Recentemente, a Universidade de São Paulo e toda a sociedade se depararam com um caso surreal na história da medicina. Uma droga não aprovada, sintetizada na instituição, passou a ser pedida na Justiça com causas ganhas. Tudo começou com um especialista do Instituto de Química da USP de São Carlos que distribuía de modo autônomo o composto com ação anticâncer produzido por ele: a fosfoetanolamina sintética.
A droga foi testada em laboratório e em ratos e teve comprovada ação antitumoral. Seus efeitos, no entanto, ainda não foram testados em humanos e nem passaram pelos testes necessários para que a legislação brasileira aprovasse o composto. Por isso, a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) proibiu sua distribuição.
Mas muitos pacientes que se utilizavam do composto foram à Justiça pedir o direito de continuar a terapia e estão ganhando. A USP está obrigada a entregar a droga pelo correio, mas como nem foram concluídos os testes clínicos, não pode se responsabilizar pelo composto. E agora? As pessoas que estão tomando o remédio receberão suporte dos pesquisadores ou da rede pública para avaliar os efeitos reais da substância? A droga será finalmente testada nos moldes requeridos pelo protocolo científico?
Para discutir essas questões, Saúde!Brasileiros entrevistou o oncologista Paulo Hoff, 47 anos. Renomado internacionalmente, Hoff é diretor do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e da Oncologia do Hospital Sírio-Libanês (onde participou das equipes que cuidaram do ex-presidente Lula, de Alencar e Dilma).
Também é professor de oncologia da Faculdade de Medicina da USP e esteve à frente de iniciativas que geraram o programa de incentivo fiscal a projetos contra o câncer (Pronom) e o programa estadual que aumentou a oferta de medicamentos de alto custo contra o câncer no SUS em São Paulo.
Saúde!Brasileiros – Centenas de pessoas com câncer estão tomando o remédio produzido em São Carlos. O que se pode fazer daqui para a frente para testar a droga e dar suporte aos pacientes?
Dr. Paulo Hoff –
É surreal o que está acontecendo no Brasil hoje. E é muito triste, infelizmente, ver a reação de algumas pessoas que pensam que investigadores e instituições sérias teriam a cura do câncer e não a disponibilizam para continuar ganhando dinheiro das pessoas. Na minha opinião, só há uma coisa a fazer.
Dar um passo atrás e fazer os estudos clínicos que precisam ser feitos. O pior que pode acontecer é se manter esta obrigação que está se colocando sobre a Universidade de São Paulo (USP) de prover uma medicação sem nenhuma prova de segurança ou eficácia em humanos. Acredito que USP, como instituição, é contra e está distribuindo o remédio por força de liminares. Conversei com o reitor (Marco Antônio Zago) e ele está profundamente chateado sobre o modo como esse processo está evoluindo.
Como deve evoluir toda essa questão?
Aí vem minha preocupação. Hoje, quinta-feira (29), haverá uma audiência pública no Senado sobre isso. Está se falando em passar uma lei no Senado e na Câmara autorizando a distribuição desse remédio sem passar pelo crivo da Anvisa. Isso é uma forma de se desmontar e tirar a autoridade do órgão máximo sanitário brasileiro.
A Anvisa possui um corpo de funcionários extremamente qualificados, que quer fazer as coisas direito, e toma decisões dificílimas sobre medicações. Podemos, certamente, discutir se ela está certa ou errada em determinadas situações…se o tempo de avaliação é longo, se os critérios são razoáveis.
Eu mesmo vou à Brasília e brigo muito por prazos mais curtos e maior acesso aos remédios. Mas penso que se desmoralizarmos a Anvisa, isso vai virar uma terra de ninguém. Além de termos a obrigação de valorizar uma agência que tem se mostrado extremamente profissional, o que vai impedir as pessoas de quererem que o SUS pague e distribua, no futuro, outras terapias que não tem prova de benefício, como o cogumelo do sol ou a babosa?
O que o Sr. espera dessa audiência pública?
Eu gostaria imensamente que a oportunidade fosse utilizada para um debate construtivo, em profundidade, sobre o desenvolvimento de novos fármacos no Brasil. Poderia se aproveitar a oportunidade para avançar na harmonização do Projeto de Lei do Senado 200, que justamente visa simplificar a aprovação de pesquisas no Brasil. Isso poderia facilitar que situações como essa possam ser resolvidas com estudos clínicos rapidamente.
Hoje, nosso desenvolvimento de medicamentos e a regulação da pesquisa é centrado na industria farmacêutica, algo que é muito frequente, mas não exclusivo. Não podemos esquecer que existe um outro tipo de pesquisa, acadêmica, como essa em questão, que é de baixo custo. Esta pesquisa, de baixos recursos, é muito difícil com a regulamentação atual. O Senado poderia avançar nessas questões nessa quinta-feira. Seria um bem para o País e para todos os pacientes.
Na sua visão, o que houve de errado nos testes realizados com o remédio dos pesquisadores de São Carlos?
O maior problema é que esse remédio não foi suficientemente testado. No momento em que os pesquisadores tinham os estudos pré-clínicos (feitos com linhagens celulares e pequenos animais), eles deveriam ter prosseguido com estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, e testes iniciais em humanos que comprovassem sua segurança e eficácia. Mas a informação disponível indica que por encontrar dificuldades neste planejamento, eles não realizaram os testes.
Apesar disso, começaram a distribuir o remédio. Não poderiam. É uma obrigação das agências sanitárias no mundo inteiro proteger os pacientes de situações em que possam ser expostos a produtos sem comprovação de eficácia ou sem avaliação de risco, porque o paciente não tem como fazer esse julgamento.
Sem nenhum estudo em humanos, a droga foi e está sendo usada para qualquer tipo de câncer, em qualquer estágio. É injusto com a droga, porque mesmo que ela tenha alguma eficácia, não vai funcionar para todo mundo, é injusto com os pacientes, porque está se dando a eles e aos seus familiares uma esperança sem nenhum embasamento técnico. E é ruim para o País como um todo porque enfraquece a estrutura de vigilância sanitária e desmoraliza a ciência médica nacional.
Como deveriam ter sido feitos os testes?
Desde o final da primeira metade do século passado a medicina tem sistematizado o desenvolvimento de novos medicamentos. O modelo foi testado inúmeras vezes, e sua aceitação é universal. O protocolo científico deveria ter sido seguido para sabermos primeiro se a droga é segura, e qual a dose adequada. Num segundo momento se avalia a eficácia e contra quais tipos de câncer o produto deve ser utilizado (leia abaixo Como são testados os remédios).
Um remédio pode funcionar para todos os tipos de câncer, como se comenta sobre a fosfoetanolamina sintética?
Não é razoável imaginar que um remédio sozinho será bom para todos os tipos de câncer. Infelizmente, por mais que a gente adore a ideia da cura do câncer, não se trata de uma única doença. Por exemplo, o câncer de mama não tem nada a ver com o linfoma em termos de alterações moleculares que levaram ao surgimento da doença, em termos de evolução da doença e de tratamento. O câncer na realidade reúne mais de 100 doenças, agrupadas porque têm causas similares e uma evolução clínica parecida, mas não são a mesma doença. Outro ponto perdido na discussão é que, embora o câncer seja um doença horrível, com alta mortalidade, e muito mais precise ser feito, mais da metade dos pacientes com câncer são curados com a tecnologia atual.
Pode ser que o remédio seja adequado apenas para algumas pessoas?
Não temos como responder esta pergunta de maneira definitiva, mas sim, teoricamente é possível que beneficie algum grupo de pacientes. No entanto, posso dizer que se funcionar não será para todos. Sei que há pacientes relatando melhoras, mas não podemos esquecer que existem outros fatores que podem estar influenciando estes relatos. Por exemplo, é bem reconhecido que existe o efeito placebo. Em todo estudo que compara um tratamento com placebo, aparecem pessoas, ainda que muito raramente, que se beneficiam do placebo, que é reconhecidamente inativo.
Em algumas raras situações, há regressão espontânea dos tumores. O número destes casos é muito baixo – estamos falando de menos de 1% dos casos, mas existe. Além disso, há casos em que a pessoa tinha outro tipo de tumor. E pode ser ainda que o fato de usar uma terapêutica com pouca toxicidade faça com que o paciente se sinta melhor em termos gerais, não necessariamente do câncer. Pode ser, finalmente, que o remédio funcione. Como você vai saber qual dessas opções é a verdadeira? Fazendo um estudo clinico.
O uso desse remédio pode atrapalhar o tratamento de pacientes em estágio adiantado da doença?
Pelo que tenho lido e ouvido, a maioria das pessoas toma o remédio com a doença em situação muito avançada, em que dificilmente algum medicamento funcionaria. Mas há também gente em estágio mais inicial que está deixando de fazer um tratamento eficiente e curativo para tomar esse remédio. Isso é um perigo. Além de dúvidas sobre a eficácia, não sabemos como é a absorção desse produto, sua farmacocinética em humanos, se há interação medicamentosa, ou o impacto de toxicidade. Na realidade, não sabemos nem a melhor dose a ser dada em seres humanos. Está sendo dada uma dose baseada em estudos com ratinhos. Nunca se deve basear a dose final a se utilizada num ser humano em estudos de animais. Usualmente há um estágio intermediário, com animais de maior porte, como macacos, cachorros, e ai sim se determina a dose inicial em humanos, a ser testada em estudo de fase 1.
Como é polêmica essa situação…Pessoas em fase terminal querem ter direito de acesso ao que puderem na tentativa de preservar a vida.
Claro que é polêmico. Quem não buscaria seja o que for para melhorar a situação de um ente querido? Só que a história está cheia de remédios milagrosos que não ajudaram, ou até pioraram os pacientes.Se discordamos do modo como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária está atuando na regulação dos medicamentos no Brasil, temos que discutir sua atuação. Isso é legítimo. Suprimi-la, principalmente quando ela tem razão, não é legítimo.
Se o indivíduo quer fazer uma terapia alternativa, quer se dedicar à reza ou cientologia (que não aceita remédios), acho que é um direito individual, protegido pela autonomia da pessoa, e no geral isso deve ser respeitado. Mas o Estado tem obrigações também, inclusive de proteger o indivíduo nas situações em que há risco, ou falta de informação. As agências de vigilância surgiram justamente porquê o acesso indiscriminado a produtos não testados adequadamente já causaram grandes desastres, com grande sofrimento humano. Basta lembrar da talidomida utilizada por mulheres grávidas, gerando bebês com graves deficiências físicas. Neste caso, da fosfoetanolamina sintética, não sabemos o que vai acontecer. Não estou passando nenhuma ideia sobre a eficácia ou segurança desse produto. Afinal, não tenho como saber. O que eu sei é que ele não teve o desenvolvimento clínico como deveria.
Na prática, quais avanços foram feitos no estudo dessa droga?
Há anos dissemos que era necessário fazer estudos clínicos adicionais, mas eles não foram realizados. A maior parte do grupo de São Carlos é composta por químicos. Entendo que não tenham know-how, mas existem grupos que poderiam ter ajudado. Na prática, não vejo nenhum avanço recente.
Alguma instituição não deveria dar suporte às pessoas que estão tomando a droga de São Carlos?
Essa é uma proposta muito complicada. Essas pessoas devem ter médicos, e quando você está acompanhado por um médico, ele e sua instituição normalmente assumem a responsabilidade pelo que está sendo feito. No entanto, muita gente decide tomar o produto em questão por conta própria, e o médico não pode impedir essa escolha. Individualmente, eu não posso criticar as pessoas que já esgotaram suas opções terapêuticas e querem tomar esse remédio. É uma esperança para elas. Mas o médico não pode ser responsabilizado nesta situação, já que a decisão do uso não foi dele. Mais complicado ainda seria incumbir uma instituição de acompanhar um tratamento que ela não recomenda.
Infelizmente, esta e outras situações mostram que mesmo a nossa elite intelectual não costuma ter uma formação suficientemente adequada em metodologia científica. O que vemos foi que uma parte do nosso judiciário, e mesmo parte do sistema científico, falham ao avaliar a situação. Alguém deveria ter chamado o Prof. Gilberto anos atrás e dizer a ele que não poderia distribuir esse remédio sem as avaliações adequadas. O remédio é bom? Vocês acreditam? Então seria o caso de perder um tempo fazendo os ensaios clínicos, mas depois o remédio poderia ser utilizado e até exportado, caso realmente funcione.
Qual é a repercussão do caso e do potencial da droga na comunidade científica internacional?
Esse barulho todo é nacional. No mundo, surgem “curas” para o câncer todo o tempo. Em 1998, por exemplo, durante um jantar de final de ano em Nova York, um dos descobridores do DNA, James Watson, disse a uma jornalista da revista Time que Judah Folkman, um cirurgião pediátrico do Children’s Hospital, da Universidade de Harvard, iria curar o câncer em pouco tempo. Em laboratório, ele estava dando dois produtos para ratinhos com câncer, a endostatina e a angiostatina, todos se curavam. Todos. Funcionou muito melhor do que qualquer outro produto que tinha sido avaliado até o momento.
A Time fez uma reportagem de capa, e houve um clamor popular por acesso às “drogas milagrosas”. O governo americano enfrentou naquele momento uma celeuma parecida com essa nossa agora, em relação a fosfoetanolamina sintética. Não houve distribuição generalizada, mas prontamente o governo colocou fundos para fazer os estudos. Três centros foram selecionados para fazer esses testes e eu estava em um deles. Onde estão essas drogas hoje? Na época, os pesquisadores chegaram a receber ameaças de morte de familiares de pacientes que queriam o remédio. Mas eles simplesmente não funcionaram em humanos.
Como médico, o que você diz aos pacientes que pedem o remédio?
Eu digo o tempo todo aos meus pacientes que pedem, especialmente os que não tem mais opção terapêutica, que entendo perfeitamente que eles queiram procurar este ou outros tratamentos alternativos quando não temos uma boa opção a oferecer. Eu me coloco à disposição para dar apoio, mas não recomendo. Se quiser fazer, infelizmente o paciente está assumindo o risco dessa terapia. Do ponto de vista científico, não há como endossar um tipo de terapêutica que não tem validação e da qual não sei os efeitos colaterais.
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“O Sírio quis fazer estudos, mas não houve acordo”
Circula na rede uma carta do Hospital Sírio-Libanês declarando não ter interesse no desenvolvimento da droga. O Sr. dirige a Oncologia do hospital. Por que não tiveram interesse?
Já recebi essa carta mais de uma vez no celular durante esta semana. Em fevereiro de 2009, tivemos uma reunião com o professor Gilberto e seu grupo no Sírio, e discutimos a ideia de fazer um desenvolvimento clínico adequado do produto. O Sírio-Libanês se dispunha a bancar esse desenvolvimento.
E o que aconteceu?
Nós não conseguimos chegar num acordo.
Sobre valores?
Não. Havia um desacordo que se mostrou impossível de superar sobre quais eram os passos a seguir. Eu participei da reunião na qual insistimos queríamos fazer um desenvolvimento como qualquer outra medicação a ser utilizadas em humanos. Insistimos ainda que a droga precisaria ser fabricada em condições de boas práticas laboratoriais. Hoje, a medicação está sendo produzida num laboratório de química, numa bancada. Não segue nenhuma regulação sanitária.
O Sírio-Libanês então desistiu?
Depois dessa discussão, na qual não conseguimos chegar a um acordo sobre como desenvolver a medicação, abandonamos a ideia. E aí mandamos uma carta dizendo que não teríamos mais interesse em desenvolver a medicação porque não tínhamos chegado a um acordo sobre como fazê-lo. Me parece que essa carta é um dos materiais que estão sendo distribuídos para evidenciar a falta de interesse das instituições na pesquisa desse remédio e validar o discurso de que ninguém quis desenvolver o produto. Não é verdade: nós queríamos, mas não houve acordo.
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As etapas para testar um medicamento
Como é o protocolo de testes de uma nova droga?

Você parte de um produto que quer investigar. Existem duas maneiras de se identificar um candidato. Empiricamente, se procura algo que na natureza é venenoso, ou algo que alguém já identificou como sendo um bom remédio – de repente, você está na Amazônia e um pajé diz que uma substância é boa. A segunda maneira é o desenvolvimento racional, mais comum hoje em dia. Se identifica um mecanismo de ação do tumor, e prepara-se um produto ou molécula para atuar sobre aquele mecanismo.
Inicialmente, você ministra a substância a células de câncer no laboratório (in vitro), e vê se produziu ação. Se teve, você continua evoluindo e eventualmente chega no segundo estágio, que é usar em tumores implantados em seres vivos. Mas começa com animais de pequeno porte. Em geral, ratinhos.
Os pesquisadores de São Carlos, coordenados pelo professor Chierice, foram até esse estágio.
Sim. Mas é necessário fazer muitos outros testes para saber se a droga funciona ou não em humanos.
Quais outros testes são necessários?
Se em ratinhos você demonstrou que a substância tem atividade, o próximo passo é fazer o desenvolvimento em animais de maior porte. Normalmente, nesse momento se requer que sejam feitos exames de farmacocinética e farmacodinâmica.
Pode explicar o que são esses testes?
É dar o produto para o animal, por via oral ou injetável, e ver como é a interação do produto com o seu organismo. Se eu der 1 mg do produto, quanto será é absorvido e quanto será excretado? A substância é eliminada pelo fígado ou pelo rim? Se o animal receber produto em excesso, o que pode acontecer? Em geral, esse tipo de estudo é feito em animais de porte intermediário, como o macaco Rhesus ou cachorrinho beaggle.
E depois, como são os experimentos em humanos?
A Fase 1 em seres humanos é feita para avaliar a farmacocinética e a farmacodinâmica do produto, porque o animal não é exatamente igual a nós. Assim, o que foi feito em animal se repete em seres humanos, mas já com uma noção um pouco melhor de como é o metabolismo do medicamento e qual é a reação de um organismo vivo. Se o remédio for para a Fase 2, ela determinará onde a medicação será útil, isto é, se ela funciona para tratar determinada doença, e também obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade).
Se passar para a Fase 3, poderá ser comparado com o tratamento padrão existente. Geralmente, os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo investigacional (recebe a nova medicação). Posteriormente, há estudos para acompanhar os efeitos do medicamento a longo prazo após o produto ser comercializado.

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